Ipamorelin: селективният секретагог на растежния хормон и какво показват научните изследвания

Ipamorelin е синтетичен пептид, разработен като селективен growth hormone secretagogue (GHS) — молекула, способна да стимулира освобождаването на растежен хормон (GH). Той принадлежи към групата на пептидите, които действат чрез грелиновия рецептор (GHS-R), и представлява особен интерес, защото е разработен да стимулира секрецията на GH при по-малко влияние върху други хипофизни хормони в сравнение с някои по-ранни секретагоги. Научната литература показва ясно изразен ефект върху освобождаването на GH в предклинични модели и в ранни проучвания при хора; дългосрочните клинични данни обаче остават ограничени.

Какво представлява Ipamorelin?

Ipamorelin е синтетичен пептид от пет аминокиселини, разработен като аналог на секретагогите на растежния хормон. Основната му характеристика е взаимодействието с growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) — рецепторът, чрез който грелинът и други секретагози стимулират освобождаването на GH. След активиране на GHS-R в соматотрофните клетки на хипофизата се задейства сигнален механизъм, който води до освобождаване на съхранения растежен хормон. Условно: Ipamorelin → GHS-R → хипофиза → повишен GH. Това отличава Ipamorelin от директното приложение на рекомбинантен човешки растежен хормон.

Ipamorelin и растежният хормон

Растежният хормон участва в растежа и развитието, протеиновия и липидния метаболизъм, регулирането на телесния състав, възстановяването на тъкани и регулирането на IGF-1. Значителна част от ефектите на GH се реализират чрез insulin-like growth factor 1 (IGF-1), който се произвежда основно в черния дроб, но също и локално в различни тъкани. Затова при изследване на GH-секретагози често се проследяват както концентрациите на GH, така и IGF-1.

Как действа Ipamorelin?

Ipamorelin се свързва с GHS-R и стимулира освобождаването на GH от хипофизата. Една от причините да привлече внимание е селективността му: при някои по-ранни GHS молекули се наблюдават значими ефекти и върху други хормони, включително ACTH и кортизол. В оригиналните предклинични изследвания Ipamorelin стимулира GH, докато при сравними условия не предизвиква значимо освобождаване на ACTH и кортизол. Това е една от основните фармакологични характеристики на пептида.

Ipamorelin срещу по-старите GH секретагоги

Първите поколения growth hormone secretagogues включват молекули като GHRP-2 и GHRP-6. Те могат да стимулират GH, но ефектите им не са ограничени само до него — GHRP-2 например може да влияе върху ACTH и кортизола. Ipamorelin е разработен с идеята да запази стимулирането на GH, като намали тези допълнителни хормонални ефекти, и експерименталните модели подкрепят тази концепция. Това не означава, че Ipamorelin е напълно специфичен само за GH, но профилът му е по-селективен от някои по-стари секретагози.

Какво показват проучванията при хора?

В ранно клинично изследване са моделирани фармакокинетиката и фармакодинамиката на интравенозно приложен Ipamorelin при здрави доброволци, като е наблюдавано значително увеличаване на плазмената концентрация на GH след приложението. Фармакокинетичните данни показват сравнително кратка експозиция на самия пептид, докато хормоналният отговор се развива като отделен физиологичен процес. Това е важно разграничение: Ipamorelin не е GH — той е сигнал, който стимулира организма да освободи собствен GH.

Клинично изпитание при следоперативен илеус

Една от малкото по-големи клинични програми с Ipamorelin е рандомизирано, плацебо-контролирано proof-of-concept проучване при пациенти със следоперативен илеус след коремна операция. Изследователите наблюдават фармакодинамичен отговор, но проучването не предоставя доказателства, че Ipamorelin подобрява клиничните резултати при тази популация. Това е важен пример за разликата между „пептидът повишава даден хормон“ и „повишаването на този хормон подобрява здравния резултат“ — двете твърдения не са еквивалентни.

Ipamorelin и IGF-1

GH и IGF-1 са част от една взаимосвързана ендокринна система. След освобождаването на GH от хипофизата той достига периферните тъкани и стимулира производството на IGF-1, особено в черния дроб. Стимулирането на GH чрез GHS-R може вторично да промени IGF-1: Ipamorelin → GHS-R → повишен GH → повишен IGF-1. Действителната физиология обаче е по-сложна, тъй като секрецията на GH е пулсираща и се регулира от множество фактори.

Пулсиращата секреция на GH

Растежният хормон не се отделя постоянно — при здрави хора той се секретира на пулсове, като най-големите пикове обикновено се наблюдават по време на сън. Еднократното измерване на GH може да бъде трудно за интерпретация, защото концентрацията му естествено варира значително. Затова научните проучвания използват серийно измерване, интегрирана концентрация или други фармакодинамични показатели.

Показатели на GH оста и техните граници

Тъй като GH участва в липидния метаболизъм, протеиновия синтез и свързаната със съня секреция, секретагозите се използват като инструменти за изследване на тези процеси. Промяната в GH или IGF-1 е фармакодинамичен маркер; няма адекватни проучвания, свързващи ipamorelin с промени в телесния състав, мускулите или съня.

Безопасност и потенциални нежелани ефекти

Клиничните данни за Ipamorelin са значително по-ограничени в сравнение с одобрените лекарства, влияещи върху GH оста. Повишената активност на GH/IGF-1 системата може да бъде свързана с промени в глюкозния метаболизъм, задържане на течности, промени в меките тъкани, ставен дискомфорт и повишаване на IGF-1. Това не означава, че всеки, изложен на Ipamorelin, ще развие такива ефекти, а че дългосрочната безопасност не е достатъчно характеризирана.

Какво все още не знаем?

• Дългосрочна безопасност — няма достатъчно дългосрочни клинични данни при здрави възрастни;
• Клинични крайни точки — повишеният GH е маркер, а не резултат;
• Оптимална експозиция — пулсиращата и сложна физиология на GH прави определянето на оптимален фармакологичен профил предизвикателно;
• GH срещу IGF-1 — не е напълно ясно до каква степен ефектите на секретагозите са резултат от директните GH пулсове и до каква степен са медиирани от IGF-1.

Ipamorelin накратко

• Клас — growth hormone secretagogue;
• Основен рецептор — GHS-R;
• Основен ефект — стимулиране на GH секрецията;
• GH — добре документиран фармакодинамичен ефект;
• IGF-1 — потенциално вторично повлияване;
• ACTH/кортизол — по-слабо влияние спрямо някои по-стари GHRP;
• Дългосрочна безопасност — недостатъчно проучена;
• Одобрена терапия — не.

Заключение

Ipamorelin е синтетичен growth hormone secretagogue, разработен за селективно стимулиране на освобождаването на растежен хормон чрез GHS-R. Предклиничните и ранните клинични изследвания показват, че молекулата може значително да стимулира GH секрецията при по-слабо влияние върху ACTH и кортизола в сравнение с някои по-стари GHRP молекули — това обяснява научния интерес към нея като инструмент за изследване на GH/IGF-1 оста. Ефекти извън секрецията на GH не са установени в клинични проучвания. Най-точното определение към момента е: експериментален селективен стимулатор на секрецията на растежен хормон, чиято фармакология е сравнително добре характеризирана, но чиито дългосрочни клинични ползи и безопасност при здрави хора остават недостатъчно изследвани.

1. 1.Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552–561.
2. 2.Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharm Res. 1999;16(9):1412–1416.
3. 3.Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, et al. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527–1534.