Тирзепатид (Tirzepatide): двойният GIP/GLP-1 агонист и какво показват изследванията

Тирзепатидът е синтетичен пептид от 39 аминокиселини, създаден да активира едновременно два рецептора: този на глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептид (GIP) и този на глюкагоноподобния пептид-1 (GLP-1). И двата хормона са инкретини — сигнали, които червата отделят след хранене и които влияят на секрецията на инсулин, апетита и енергийния разход. По-ранните молекули в тази област действат само върху GLP-1; тирзепатидът е първият двоен агонист, преминал през големи клинични програми.

Структура

Основата е изградена по последователността на GIP, модифицирана така, че да се свързва и с рецептора за GLP-1. Странична верига от C20 мастна дикиселина му позволява да се свързва с албумина в кръвта, което забавя отстраняването му и му дава дълъг полуживот от около пет дни. Молекулната му формула е C225H348N48O68, а молекулната маса — около 4813 g/mol.

Механизъм

В лабораторни изследвания тирзепатидът активира GIP рецептора с афинитет, близък до този на естествения GIP, а GLP-1 рецептора — по-слабо от естествения GLP-1. Този дисбаланс е част от замисъла му. При GLP-1 рецептора той показва и сигнално предпочитание — към образуване на cAMP пред привличане на β-арестин, — което се свързва с по-слабо интернализиране на рецептора.

Какво откриха клиничните програми

Изпитванията SURPASS изследват тирзепатида при диабет тип 2, включително пряко сравнение със семаглутид; SURMOUNT-1 изследва възрастни със затлъстяване. И двете отчитат промени в гликемичните показатели и телесното тегло; най-честите нежелани реакции са стомашно-чревни.

Тези резултати доведоха до регулаторно одобрение на тирзепатид като лекарство с рецепта за диабет тип 2 и за контрол на теглото. Тези одобрени продукти не са това, което продават изследователските доставчици: тирзепатидът с изследователско качество се предлага единствено за лабораторна работа.

Между семаглутид и ретатрутид

Тирзепатидът често се разглежда като средната стъпка в редица: семаглутидът действа само върху GLP-1, тирзепатидът — върху GIP и GLP-1, а ретатрутидът — върху GIP, GLP-1 и глюкагоновия рецептор. Сравнението на трите е един от най-ясните начини да се изследва приносът на всеки рецептор към метаболитните ефекти.

Тази статия обобщава публикувани изследвания в лабораторен контекст. Тя не е указание за употреба при хора или животни и тирзепатидът с изследователско качество не се продава за тази цел.

1. 1.Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Molecular Metabolism, 2018.
2. 2.Frías JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). New England Journal of Medicine, 2021.
3. 3.Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.